ولد ميسي في مدينة روزاريو في وسط الأرجنتين على بعد ما يقرب 300 كيلو متر من العاصمة بوينس آيرس، وبدأ اللعب في سن الخامسة في فريق غراندولي، وكان يدربه والده. وفي عام 1995، انتقل ميسي ولعب مع ناشئي فريق المدينة نيولز أولد بويز وظهرت مواهبه سريعاً. لكن في سن 11، كانت الصدمة عندما تعرض الفتى الصغير لحالة مرضية شخصت بنقص في الهرمونات وهو ما استدعى علاجه سريعاً.
لكن كلفة العلاج كانت عالية حيث قدرت ب900 دولار في الشهر، ولم يكن في استطاعة والده خورخي الذي كان يعمل في مصنع للصلب دفع هذا المبلغ، ولكن كانت نقطة التحول الكبرى هي قدوم المدير الرياضي لنادي برشلونة الإسباني كارليس ريكساش إلى الأرجنتين ورغبته بضم الطفل الصغير لصفوف البلوغرانا بعد معرفته بقدرات هذا النجم وعرض على الأسرة ضم ليونيل لبرشلونة مقابل دفع كافة تكاليف العلاج في إسبانيا وتوفير مسكن وعمل لوالده، ولم يجد ريكساش ورقة، فكان توقيع العقد في منديل ورقي لينضم اللاعب إلى أكاديمية شباب برشلونة.
كادت مسيرة ميسي تنتهي سريعاً عام 2003 مع الفريق بعد أن قررت الإدارة التخلص من بعض لاعبي الأكاديمية للضائقة المالية، لكن إصرار مدربي الأكاديمية على بقائه جعلت الإدارة تتراجع, وفي عام 2004 قرر مدرب الفريق الأول آنذاك فرانك ريكارد ضم ليونيل إلى الفريق الأول وكانت في مباراة الديربي ضد إسبانيول وكان بعمر 17 عاماً و114 يوماً.
وفي يوم الأول من مايو من عام 2005، أصبح ميسي أصغر لاعب في تاريخ برشلونة يسجل هدف في الدوري الإسباني (تم كسر الرقم لاحقاً من قبل بويان كريكتش) وكان ضد فريق الباسيتي لتنطلق مسيرة اللاعب نحو الألقاب والإنجازات. ميسي والكرة الذهبية: يعتبر ميسي أكثر لاعب يفوز بالكرة الذهبية حتي الآن حيث أحرزها 4 مرات كانت في أعوام 2009 و2010 و2011 و2012. ميسي والمنتخب على عكس نجاحاته مع برشلونة، فشل ميسي حتى الآن في ترك بصمة مع المنتخب الأرجنتيني فلم يحقق أية إنجازات تذكر سوى الفوز بالميدالية الذهبية في أولمبياد بكين 2008 والفوز بكأس العالم للشباب 2005.
شارك ميسي في بطولتين لكأس العالم 2006 و2010 ولم يحقق فيها إنجازاً يذكر، حيث خرج في البطولتين من دور الثمانية على يد المنتخب الألماني ولم يسجل ميسي سوى هدفاً واحداً فقط في البطولتين وكان في مرمى منتخب صربيا في مونديال 2006.
وكاد ميسي يحرز أول بطولة له مع المنتخب في عام 2007 ولكنه خسر أمام البرازيل في نهائي كأس كوبا أمريكا.
في مونديال البرازيل 2014، ساعد ليونيل ميسي فريقه على الوصول إلى المباراة النهائية قبل الخسارة من جديد أمام منتخب المانيا ليكون خرج خلال كل بطولات كأس العالم أمام نفس الفريق، ليونيل نال جائزة افضل لاعب في البطولة لكن ضجة كبيرة أثيرت حول فوزه هذا، بل إن مدافعين عنه مثل دييجو مارادونا اعترفوا بأنه لا يستحقها وأن فوزه بالجائزة يعد أمراً تسويقياً.
خلال مونديال 2014 سجل ليونيل ميسي 4 أهداف، حيث سجل هدفين في مرمى نيجيريا وهدف في البوسنة وأخر في ايران لكن كل أهدافه كانت في الدور الأول، أما في الأدوار الإقصائية فلم يسجل أي هدف، وصنع هدف واحد فقط أمام سويسرا في الوقت الإضافي.